RSS Cientifico geral Síndrome de Lynch... Estratégia de estudo numa consulta de cirurgia geral

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Breve resumo:
Introdução: A Síndrome de Lynch (SL) é uma doença hereditária, de transmissão autossómica dominante (AD) de alta penetrância, representando 5-10% dos Carcinomas Colo-Rectais (CCR) que surgem preferencialmente em jovens, em vários elementos da mesma família, no cólon direito e associados a outras neoplasias (endométrio, ovário, estômago, urotélio, vias biliares, pâncreas, cérebro, pele). Esta síndrome tem origem em mutações germinativas nos genes de reparação do DNA (MMR – Mismatch Repair genes) que originam, em mais de 90% dos casos, o aparecimento de instabilidade de microssatélites (IMS) no tumor. Assim sendo, a IMS constitui um bom marcador para o estudo molecular desta síndrome. O objectivo deste trabalho é apresentar uma estratégia para o estudo genético e seguimento de famílias com SL provável ou confirmado, numa consulta de Cirurgia Geral. Material e métodos: Perante a suspeita clínica de SL, num doente pertencente a uma família com Critérios de Amesterdão (CA) completos, foi realizada a análise mutacional dos genes MMR, após consentimento informado, no sangue periférico. Iniciou-se o estudo pela pesquisa de mutações pontuais nos genes MLH1 e MSH2, seguida, nos casos negativos, da pesquisa de grandes delecções ou duplicações dos genes MLH1 e MSH2. Nas famílias negativas para os genes referidos, mas em que se verificou o predomínio de carcinoma do endométrio, foi realizada a pesquisa de mutações no gene MSH6. No doente com CCR, com Critérios de Bethesda (CB) revistos, foi pesquisada a presença de IMS no tumor. Nos casos positivos para IMS procedeu-se, após consentimento informado, ao estudo genético das referidas mutações. Resultados: Este trabalho envolveu o estudo clínico e molecular de 85 casos probando proveniente de famílias com suspeita de SL: 36 famílias (42,4%) com CA e 49 (57,6%) com CB. Foram identificadas, no primeiro grupo, 9 mutações no gene MLH1 (45,0%), 9 no gene MSH2 (45,0%) e 2 no gene MSH6 (10,0%). No segundo grupo, foram detectadas 4 mutações no gene MLH1 (50,0%) e 4 no gene MSH2 (50,0%). Dezoito mutações eram de significado desconhecido. Comentários finais: Através do estudo molecular, confirmou-se a suspeita clínica de SL em 61,3% dos casos com CA e em 24,1% dos doentes com CB com o estudo molecular completo. Esta abordagem permitiu a identificação, em cada família, dos portadores e não portadores da doença. A estratégia apresentada reforça o potencial da identificação dos elementos em risco e a exclusão dos programas de vigilância dos não portadores da mutação.​



Info Adicional:
Introdução: A Síndrome de Lynch (SL) é uma doença hereditária, de transmissão autossómica dominante (AD) de alta penetrância, representando 5-10% dos Carcinomas Colo-Rectais (CCR) que surgem preferencialmente em jovens, em vários elementos da mesma família, no cólon direito e associados a outras neoplasias (endométrio, ovário, estômago, urotélio, vias biliares, pâncreas, cérebro, pele). Esta síndrome tem origem em mutações germinativas nos genes de reparação do DNA (MMR – Mismatch Repair genes) que originam, em mais de 90% dos casos, o aparecimento de instabilidade de microssatélites (IMS) no tumor. Assim sendo, a IMS constitui um bom marcador para o estudo molecular desta síndrome. O objectivo deste trabalho é apresentar uma estratégia para o estudo genético e seguimento de famílias com SL provável ou confirmado, numa consulta de Cirurgia Geral. Material e métodos: Perante a suspeita clínica de SL, num doente pertencente a uma família com Critérios de Amesterdão (CA) completos, foi realizada a análise mutacional dos genes MMR, após consentimento informado, no sangue periférico. Iniciou-se o estudo pela pesquisa de mutações pontuais nos genes MLH1 e MSH2, seguida, nos casos negativos, da pesquisa de grandes delecções ou duplicações dos genes MLH1 e MSH2. Nas famílias negativas para os genes referidos, mas em que se verificou o predomínio de carcinoma do endométrio, foi realizada a pesquisa de mutações no gene MSH6. No doente com CCR, com Critérios de Bethesda (CB) revistos, foi pesquisada a presença de IMS no tumor. Nos casos positivos para IMS procedeu-se, após consentimento informado, ao estudo genético das referidas mutações. Resultados: Este trabalho envolveu o estudo clínico e molecular de 85 casos probando proveniente de famílias com suspeita de SL: 36 famílias (42,4%) com CA e 49 (57,6%) com CB. Foram identificadas, no primeiro grupo, 9 mutações no gene MLH1 (45,0%), 9 no gene MSH2 (45,0%) e 2 no gene MSH6 (10,0%). No segundo grupo, foram detectadas 4 mutações no gene MLH1 (50,0%) e 4 no gene MSH2 (50,0%). Dezoito mutações eram de significado desconhecido. Comentários finais: Através do estudo molecular, confirmou-se a suspeita clínica de SL em 61,3% dos casos com CA e em 24,1% dos doentes com CB com o estudo molecular completo. Esta abordagem permitiu a identificação, em cada família, dos portadores e não portadores da doença. A estratégia apresentada reforça o potencial da identificação dos elementos em risco e a exclusão dos programas de vigilância dos não portadores da mutação.



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